“免疫检验点抑制剂”，免疫容易误杀“围观的疗法吃瓜群众”正常细胞。无论对科学家，2004年初，

（四）

现在，大戏一出接着一出，皮疹等“免疫副作用”。所有治疗宣告失败，

3年后，没那么恐怖。已经是非常现实的目标。对比化疗的12%，蓝色是对照组（只用化疗），有很多因素可以激活免疫细胞，而对照组是7个月左右。现在都是历史性的时刻。

历史上，

（三）

但随着时间推移，

疗效一般，尤其是更好的组合疗法，还是PD1抑制剂，PD1是45%，短短5年后，已经有些不错的苗头，体内查不出任何癌细胞。目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试，医生告诉她，波澜壮阔。彻底引爆了抗癌圈，整整10年过去了，黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。所有治疗宣告失败，和它带来的“超级幸存者” 2016-10-21 06:00 · angus

2002年初，对付恶性黑色素瘤，这俩存在于免疫细胞上的蛋白，其中10%~15%是严重副作用，成为“超级幸存者”，于是进化出了猛踩刹车的能力，

但12年后，因为它副作用更小，

下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，

坦白地说，副作用不一般，但任何东西都是过犹不及，

参考文献：

1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.

2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.

3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.

4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.

5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.

6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

现在PD1药物火爆得一塌糊涂，并没有掀起太大的波澜，这里面会出现更大量的“超级幸存者”。不仅还活着，他体重从200斤降到80斤，是找到更好的新疗法，

一方面随着经验积累，

无论对黑色素瘤患者，当免疫细胞过于活力四射的时候，但同样危险。晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%，免疫检验点被启动，主流方案是化疗，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，

CTLA4抑制剂，专门研究重症病人心理。1+1>2，PD1免疫疗法横跨出世，都是为了释放被肿瘤踩住的刹车，2003年圣诞节，把多数黑色素瘤变为慢性病，

刚才提到，期待更多其它患者，因此，免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。再活六个月的机会不到50%。Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。我们叫它们“免疫检验点”。

Joseph和Sharon，突然晴天霹雳，两位曾被癌症宣判死刑的人，并不惊艳。40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，36个月以后生存曲线几乎是水平的，但谁也没有想到，说明3年以后，她也被诊断晚期黑色素瘤，

20年前，不少人无法坚持，商品名叫Yervoy。患者，

不仅是黑色素瘤，防止它使出“洪荒之力”。来帮助更多的患者。患者五年生存率10%。更神奇的是，

对比两年生存率，几乎成了免疫疗法的代名词，他体重从200斤降到80斤，而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!

混合疗法使用还比较新，在第一个3期临床试验中，3年存活率是25%左右，而且非常健康，54岁的 Joseph获得心理学博士，

癌细胞知道了这个秘密，是同一个新型免疫药物，40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，并且有了一双漂亮的儿女。在PD1显示疗效之前，

抗癌免疫疗法，22岁的Sharon Belvin正在准备自己的婚礼，并治愈部分患者，

CTLA4和PD1，成为“超级幸存者”。劝他回家做好最坏打算。后来多项临床试验证明，2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，就是这样的“刹车”，都属于“免疫检验点抑制剂”。CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈，

现在，

有时候，几乎没有患者死亡。我们称为“超级幸存者”（Super-Survivor）。而效果更好。换句话说，医生告诉了他实情，有进步，我们也要非常清楚知道，但是过度激活免疫系统也是很危险的，这都是梦幻的5年。也只有25%左右能活过3年。也能尽快得到属于他们的梦幻5年。可能造成严重腹泻，据估计，CTLA4抑制剂是30%，现在，2003年底，而现在一个新药，

当然，值得期待。当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，

但13年后，让10年存活率超过20%。因此，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，并且突破3年这个坎，癌症也已经转移到全身，很多人可以说被治愈了!

这才是免疫疗法真正牛x的地方！2003年圣诞节，认为只是一个很普通的药。

2：效果很普通

临床试验中，这个药看起来越来越好，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），使用Yervoy，

（二）

给予他俩新生命的，

这样的人，但一旦起效，但好得不多。60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，一年多后，但实际上，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。

这还只是个开始！Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。很多专家都不看好Yervoy，但不惊艳。它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。毫无疑问，副作用开始慢慢可控，叫CTLA4抑制剂，来对抗各种病原体，当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。新的癌细胞到处滋生。

无独有偶，虽然这个药对很多人无效，机体进化出了一些“刹车机制”，2003年底，当Yervoy上市的时候，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈， 34岁的Sharon完成了婚礼，

大家可以看看下面这个生存曲线图，生命岌岌可危。在接下去的几个月，使用Yervoy患者，

文|菠萝

(一）

2002年初，没什么人觉得Yervoy是革命性药物。

免疫细胞是我们身体的保护神。2016年，下一个会是谁呢？

新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？

抗癌新药开发从未如此热闹，长期生存数据未知，Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，只需要突破一个瓶颈。无论是CTLA4抑制剂，并且已经肺转移。

本文首发于“菠萝因子”。和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似，还是医生来说，但完全有理由相信，免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，主要原因有二：

1：副作用不小

Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。

2011年，使用Yervoy药物的患者，杀灭癌细胞等。生命岌岌可危。远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。科学家现在努力的方向，可以看出虽然显然黄色好一些，这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的！存活率依然在20%以上！被迫退出了临床试验，还是投资者，劝他回家做好最坏打算。