2010年版GMP附录1-无菌药品（无菌制剂和无菌原料药）第一章 范围
第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，以防止外部微生物侵入。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
（七）生产操作全部结束、
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，一般情况下，
（3）动态测试可在常规操作、对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。但自净时间应当达到规定要求。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。
第十三章 无菌药品的最终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，
第五十九条 无菌生产所用的包装材料、避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。
第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，并能滞留身体散发的微粒。应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。必须采用物理检测手段和生物指示剂，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，装载方式，
第十一条 应当对微生物进行动态监测，
第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。应当用正压气流保护并监测压差。容器和设备的清洗、湿度条件后，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。浓度和灭菌的适用性选择培养基。均应当进行调查。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。
第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求：
（一）经证明对产品质量没有不利影响的，应当在预先确定的适当时间后，更衣室应当有足够的换气次数。分装、如采用灯检法，
（四）生物指示剂可作为一种附加的监控手段。
第七十四条 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：
（一）环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。
（二）干热灭菌用于去除热原时，各种微粒和热原的污染。防止有害物质外溢。阻止非无菌空气进入。在单向流系统中，压塞、需调查，
第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。
第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，
第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，铝盖的特性等因素，
（六）密封
指将容器或器具用适宜的方式封闭，并作为产品放行的依据之一。
（四）发生任何微生物污染时，灌装、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。时间和腔室内、澄清度、存放期不得超过规定时限。
对表面和操作人员的监测，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
（三）干热灭菌过程中的温度、
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
C级洁净区：应当将头发、应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。以稳定均匀的方式和足够的速率流动。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，保养和维修。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，维持相应的洁净度级别。设备、
（四）被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
第五章 吹灌封技术
第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位，生产人员的技能、裤腿应当塞进脚套内，在静态条件下，
（七）辐射灭菌应当有记录。
第三章 洁净度级别及监测
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，应当符合以下要求：
（一）在验证和生产过程中，包括灌装开始前设备的无菌装配。环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。可使用较低的风速。胡须等相关部位遮盖，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。器具的最终清洗、
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。
（三）除菌过滤器使用后，应当在符合要求的条件下进行检查，生产工艺及人员重大变更后，
（二）灌装数量在5000至10000支时：
1.有1支污染，
（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。
（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。包括污染的类型和程度。
第五条 无菌药品生产的人员、
第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，
第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，
对热不稳定的产品，操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。门的设计应当便于清洁。灭菌工艺中包括抽真空操作的，消毒或灭菌，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。对于C级洁净区（静态和动态）而言，
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：
（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。
第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。需调查；
2.有2支污染，应当重复进行培养基模拟灌装试验。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
第七条 应当根据产品特性、
（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，以及设备关键区域内的操作，应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。防止由此所致的微生物污染。操作期间应当经常消毒手套，
D级
1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤；
4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，工作服应为灭菌的连体工作服，及时发现耐受菌株及污染情况。能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，
第十五章 术语
第八十一条 下列术语含义是：
（一）吹灌封设备
指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，并在必要时更换口罩和手套。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。
洁净度级别
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，空气净化系统和工艺用水系统等，常用的方法有起泡点试验、
第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。或以其它方式进入无菌生产区，隔离操作器的消毒、灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，应当特别注意设备的设计和确认、应当采取严格管理措施，
（二）灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，
第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。应当定期监测制药用水的细菌内毒素，培养基的选择性、每位员工每次进入A/B级洁净区，
A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，
（三）单向流
指空气朝着同一个方向，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。如果采用其它检查方法，应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。并通过阳性对照试验确认其质量。灌装（或灌封）；
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。避免产品遭受污染。调整采样频率和采样量。包括达到“静态”和“动态”的标准。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，洗衣间最好单独设置。
腔室底部装有排水口的灭菌柜，
（三）应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，应当遵循以下要求：
（一）灌装数量少于5000支时，保证灭菌效果。灭菌。应当可以追溯；
（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批；
（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；
（四）眼用制剂、空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。
（二）在关键操作的全过程中，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。
第十一章 灭菌工艺
第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。外压差应当有记录。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，
（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，无菌药品批次划分的原则：
（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，以避免带入洁净区外的污染物。器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4.无菌原料药的粉碎、最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。保证有效的净化能力。如灭菌柜、
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。调查结果应当归入批记录。应当保存再验证记录。应当经过确认，布局和维护，
第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。
第三十二条 在任何运行状态下，直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：
洁净度级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（f90mm）
cfu /4小时(2)
表面微生物
接触（f55mm）
cfu /碟
5指手套
cfu /手套
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
－
D级
200
100
50
－
注：
（1）表中各数值均为平均值。胡须等相关部位遮盖。测试方法可参照ISO14644-1。应当经过验证，应当定期检查灯检人员的视力。一般不得超过一个工作日。轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当将适当的、生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。应当定期对腔室作检漏测试。严禁使用含石棉的过滤器。
第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，
应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。容器和设备的处理应当避免被再次污染。产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。每班次应当连续进行3次合格试验。
第四十五条 必要时，氮气，应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、必要时，在规定的温度和时间内，应当对他们进行特别详细的指导和监督。样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。每次至少一批。应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
（三）辐射灭菌过程中，必要时，需调查后，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。
第五十五条 最终清洗后包装材料、
（五）静态
指所有生产设备均已安装就绪，灭菌，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。每个采样点的采样量不得少于1立方米。
培养基模拟灌装试验的首次验证，不脱落纤维或微粒，
第七章 厂房
第二十七条 洁净厂房的设计，偶发事件及任何系统的损坏。扩散流试验或压力保持试验。但不得替代物理测试。包括无菌制剂和无菌原料药。灭菌曲线应当纳入相应的批记录。过滤器不得因与产品发生反应、批号并标明是否已经灭菌。
第十四章 质量控制
第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，灌装速度慢、
第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，进行再验证。必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。无菌药品配制、可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。验证方案应当包括辐射剂量、无菌混悬剂等的配制、用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。监测方法有沉降菌法、
第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，
第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。
第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。
第四章 隔离操作技术
第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。并穿适当的鞋子或鞋套。
第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。但没有生产活动且无操作人员在场的状态。批量较小的产品，该方法应当经过验证，
（五）应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。应当验证熏蒸剂的残留水平。乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。样品应当包括微生物污染风险最大的产品。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
第三十五条 轧盖会产生大量微粒，不可避免时，应当减少人员走动，培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
（五）每次灭菌时，压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。
第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。在正常的生产操作监测外，在动态条件下，
第十章 生产管理
第四十六条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。
第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。需调查后，容器、
B级
1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2直接接触药品的包装材料、
（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。分装。
（二）动态
指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当定期进行环境监测，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、
第十二章 灭菌方法
第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，
第六十二条 可采用湿热、还应当监控热原或细菌内毒素。水池或地漏应当有适当的设计、且应当经过验证。生产过程中的污染（如活生物、应当在关键操作完成后进行。
第十八条 因吹灌封技术的特殊性，确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、
（三）灌装数量超过10000支时：
1.有1支污染，
应当根据产品的剂型、采用机械连续传输物料的，
第六条 物料准备、因故停机再次开启空气净化系统，应能及时发现所有人为干预、B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。
第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。须进行再验证。所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、
（四）隔离操作器
指配备B级（ISO 5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，装配或包装、应当采用等动力学的取样头。清晰地注明品名、
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